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Hamburger Ärzteblatt 04 2016

Abb. 1: Doppelhelix-Struktur der Desoxyribonukleinsäuren (DNS) 32 H A M B U R G E R Ä R Z T E B L A T T 0 4 | 2 0 1 6 F O R U M M E D I Z I N Von der Doppelhelix zur Genschere Bild und Hintergrund Mit dem Ziel, das Erbgut (Genom) des Men- schen zu entschlüsseln, wurde vor 25 Jahren, im Herbst 1990, das US National Center for Human Genome Research (später Human Genome Project) gegründet. Erster Direktor des Projekts war der amerikanische Moleku- larbiologe James Watson, der zusammen mit dem britischen Biochemiker Francis Crick 1953 erstmals die Doppelhelix-Struktur der Desoxyribonukleinsäuren (DNS) beschrie- ben hatte. Was in den 13 Jahren nach diesem denkwürdigen Ereignis geschah, gehört zu den bedeutendsten Leistungen der Wissenschafts- geschichte: die Sequenzierung der 3,2 Milliar- den Basen, der gesamten Genbuchstaben des humanen Genoms. Die Reihenfolge dieser „Genbuchstaben“, die sogenannte Basense- quenz, kodiert die menschliche Entwicklung von der befruchteten Eizelle bis zum Tod. Die Doppelhelix, Trägerin der gesamten Erbinfor- mationen des Menschen, ist inzwischen eine Wissenschaftsikone (Abb.1). Start der Genomforschung Ausgangspunkt der Genomforschung war eine wissenschaftliche Vortragsreihe, die der öster- reichische Physiker Erwin Schrödinger 1943 am Trinity College in Dublin hielt und die erst- mals 1944 bei „Cambridge University Press“ unter dem Titel „What is Life – The Physical Aspect oft the Living Cell“ (1) erschien. Schrödinger bezog sich auf eine Veröffentli- chung des späteren „Vaters der Molekularbiolo- gie“, des Biophysikers Max Delbrück, aus dem Jahr 1935 und sprach erstmals von einem mo- lekularen Code in Form eines „aperiodischen Kristalls“ (2): „Es sind die Chromosomen oder vermutlich nur ein axialer Skelettfaden, den wir unter dem Mikroskop als Chromosom se- hen, der in einer Art von Code Script das ge- samte Muster der zukünftigen Entwicklung des Individuums und seiner späteren Funktionen enthält.“ Das Konzept, ein Gen als symbolische Repräsentation des Organismus in Form eines Code Scripts anzunehmen, war eine vollkom- men neue wissenschaftliche Perspektive. Chromosomen sind aus Proteinen und Nukle- insäuren aufgebaut. Die durchgängige wissen- schaftliche Meinung unter Biologen bis in die 1950er-Jahre war, dass nur Proteine in ihren vielfältigen Funktionen den Code des Lebens darstellen könnten. Es gab aber zwei Arbeiten an Bakterien und Bakteriophagen (3, 4), die eindeutig die DNS als Erbmaterial bewiesen. In dem berühmten Hershey-Chase-Experiment hatten Alfred Hershey und Martha Chase den Nachweis mithilfe eines Bakteriophagen und eines banalen Küchenmixers erbracht. Das Ergebnis teilt Hershey im Herbst 1952 seinem Freund Watson in einem langen Brief mit – elf Monate vor dessen wegweisender Veröffentli- chung. 25 Jahre Humanes Genomprojekt Das Strukturmodell der DNS erwies sich als Schlüssel zum Geheimnis des Lebens und der Vererbung, die Analyse der Basensequenzen dauerte Jahre. Inzwischen lassen sich mithilfe einer molekularen Genschere gezielt Stellen aus der Doppelhelix entfernen oder einfügen: ein Ansatz für neue Therapien. Von Dr. Hans Melderis Zwei weitere Erkenntnisse halfen Watson und Crick, das Modell der Doppelhelix zu konstru- ieren: die sogenannte Chargaff-Regel, die be- sagt, dass die quantitative Basenzusammenset- zung, das Verhältnis der Nukleinbasen Adenin (A) zu Thymin (T) und das von Guanin (G) zu Cytosin (C), immer gleich ist, sowie die Rönt- genstrukturanalyse kristalliner DNS der engli- schen Biochemikerin Rosalind Franklin, deren Forschungen maßgeblich zur Aufklärung der Doppelhelixstruktur beitrugen. Im Frühjahr 1953 veröffentlichten Watson und Crick ihr Strukturmodell der DNS in „Nature“ auf nur zwei Seiten (5). Die aus der Struktur ab- geleitete Funktion erwies sich als Schlüssel zum Geheimnis des Lebens und der Vererbung. Obwohl diese Erkenntnis einen Paradigmen- wechsel bedeutete, übten sich die Entdecker in Understatement: „It has not escaped our notice that the specific pairing we have postu- lated immediately suggests a possible copying mechanism for the genetic material.“ Was die Wissenschaftler herausgefunden hatten: Die Erbinformationen sind als linearer Code der Basensequenz A-C-G-T verschlüsselt. Einige Monate später schickte Francis Crick einen Brief mit dem Reprint des „Nature“- Artikels an Schrödinger in Dublin, mit dem Hinweis, dass er und Watson auf dem Weg zur Molekularbiologie von seinem Buch beeinflusst worden seien, das Ergebnis ihrer Arbeit sei der von ihm postulierte „aperiodische Kristall“: „Dear Professor Schrödinger, Watson and I were once discussing how we came to enter the field of molecular biology, and we discovered that we had both been influenced by your little book ‚What is Life?‘ We thought you might be interes- ted in the enclosed reprints – you will see that it looks as though your term ‚aperiodic crystal‘ is going to be a very apt one.“ (6) Bereits einen Monat zuvor hatten Watson und Crick den Brief eines weiteren Physikers und Denkers des 20. Jahrhunderts erhalten: George Gamow, Vater der kosmologischen Theorie des heißen Ur- Adenin Thymin Guanin Phosphat- rückgrat Cytosin 32 H A M B U R G E R Ä R Z T E B L A T T 04 | 2016

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