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Hamburger Ärzteblatt 04 2016

27 0 4 | 2 0 1 6 H A M B U R G E R Ä R Z T E B L A T T Studienergebnisse Das primäre Ziel wurde in allen vier Zulassungsstudien erreicht: Insulte oder Embolien waren unter den NOAK nicht häufiger als unter Warfa- rin, bei Edoxaban aber nur unter dem Dosisregime mit 60 mg täglich. Lediglich 2 x 150 mg Dabigatran und Apixaban waren signifikant effek- tiver als Warfarin (Tab. 2). Der Vorteil war allerdings marginal: in 1.000 Behandlungsjahren wurden mit 2 x 150 mg Dabigatran etwa 6 und mit Apixaban 3 Insulte oder Embolien mehr verhindert als mit Warfarin, das heißt, etwa 170 bzw. 330 Patienten müssen für ein Jahr mit 2 x 150 mg Dabigatran bzw. Apixaban statt mit Warfarin behandelt werden, um ein Ereignis zusätzlich zu verhindern. Schwerwiegende Blutungen wa- ren unter 2 x 150 mg Dabigatran und Rivaroxaban gleich häufig wie unter Warfarin, unter 2 x 110 mg Dabigatran, Apixaban und Edoxaban jährlich um 0,7 bis 1 Prozent seltener. Allen NOAK gemeinsam ist die signifikant geringe Rate intrakranieller Blutungen gegenüber Warfarin, bei Rivaroxaban um 0,2 Prozent und bei den übrigen um 0,5 Prozent jährlich. Schwere Magen-Darm-Blutungen sind unter 2 x 150 mg Dabi- gatran und Rivaroxaban pro Jahr um etwa 0,5 Prozent und unter Edoxa- ban um 0,3 Prozent häufiger als unter Warfarin (21–28). Speziell unter Dabigatran fiel ein tendenzieller, in den Erstanalysen sig- nifikanter Anstieg der Infarktrate um 0,2 Prozent auf (21, 25), der in der Folge in Metaanalysen auch bestätigt wurde (29, 30). In ROCKET-AF kam es in den ersten Wochen nach Ende der Rivaroxaban-Therapie zu einem Anstieg der Insultrate (22, 31). Solche klinisch als „Rebound“ im- ponierenden Ereignisse werden mit der kurzen Wirkdauer des NOAK in Verbindung gebracht und sind mittlerweile auch für andere Faktor- Xa-Hemmer beschrieben (27). Edoxaban scheint bei normaler Nieren- funktion unterdosiert: Ab einer Kreatinin-Clearance von 80 ml/min Tab. 1: Basisdaten der neuen oralen Antikoagulanzien Tab. 2: Studienergebnisse, dargestellt als NNT für Nutzen (NNTB) und Schaden (NNTH) bei Therapie mit einem NOAK gegenüber Therapie mit Warfarin waren Schlaganfälle unter dem zugelassenen Dosisregime häufiger als unter Warfarin (28, 32). Andererseits ist es für Patienten mit einer Clea- rance von 15 bis 30 ml/min zugelassen, aber in der Zulassungsstudie gar nicht untersucht (28). Bei vergleichender Betrachtung der NOAK untereinander schneiden Apixaban und Dabigatran am günstigsten ab. Zur Verhinderung ischämischer Schlaganfälle bietet Dabigatran Vortei- le, Apixaban weist dagegen das geringste Blutungsrisiko auf. Aussagekraft und Übertragbarkeit der Studienergebnisse Die Aussagekraft der Studienergebnisse für die NOAK wird ganz we- sentlich beeinträchtigt durch die im Schnitt schlechte Einstellung der INR-Werte in den Kontrollgruppen. In den Studien mit Dabigatran und Apixaban bzw. Edoxaban lag der INR-Wert im Median nur zu 66 bzw. 68 Prozent der Zeit im therapeutischen Bereich (TTR), in der Studie mit Rivaroxaban sogar nur zu 58 Prozent (2–24). Angestrebt und in Leitlinien gefordert werden TTR-Werte über 70 Prozent (33, 34). Diese wurden in den meisten deutschen sowie in anderen euro- päischen und nordamerikanischen Studienzentren auch erreicht oder übertroffen, vor allem in den skandinavischen Ländern (TTR bis 80 Prozent) (28, 32, 35, 36). Detailanalysen aller NOAK-Zulassungsstu- dien bestätigten die lange bekannte Abhängigkeit des Schutzeffekts vor Schlaganfällen und/oder des Risikos schwerer Blutungen unter VKA von der Güte der INR-Einstellung (37). In Zentren mit medi- anen TTR-Werten über etwa 66 Prozent war ein Vorteil der NOAK gegenüber Warfarin nicht sicher zu belegen, bei TTR-Werten über 72 oder 73 Prozent ergaben sich teils sogar Hinweise auf eine Überlegen- heit von Warfarin (25–28, 35, 36, 38). Exemplarisch verdeutlichen dies Dabigatran Rivaroxaban Apixaban Edoxaban Wirkprinzip FIIa-Hemmer FXa-Hemmer FXa-Hemmer FXa-Hemmer Tagesdosis (VHF) 2 x 150 mg 2 x 110 mg 1 x 20 mg (1 x 15 mg)* 2 x 5mg (2 x 2,5mg)* 1 x 60mg (1 x 30mg)* Bioverfügbarkeit 6 Prozent 70 –100 Prozent 50 Prozent 62 Prozent Maximalspiegel, h 2 3 3 2 Halbwertzeit, h 12 – 17 5 – 9 9 – 14 10 – 14 EW-Bindung 34 – 35 Prozent 92 – 95 Prozent 87 Prozent 55 Prozent Metabolisierung, Transporter Glukuronidierung, p-GP CYP3A4/2J2, p-GP CYP3A4/5, p-GP CYP3A4, p-GP Renale Elimination 80 Prozent 33 Prozent 27 Prozent 50 Prozent Antidot Idarucizumab (noch) nein (noch) nein (noch) nein VHF: Vorhofflimmern; EW: Eiweiß; CYP: Cytochrom-P450; p-GP: p-Glykoprotein * Dosisreduktion abhängig von Nierenfunktion, Körpergewicht, Alter oder Medikation mit p-GP-Hemmer (Details in den Fachinformationen) vs. Warfarin Insult + SEE* ischämischer Insult** schwere Blutung** Hirnblutung** Dabigatran 2 x 110 mg nicht unterlegen n. s. NNTB = 143 NNTB = 187 Dabigatran 2 x 150 mg NNTB = 166 NNTB = 175 n. s. NNTB = 227 Rivaroxaban 1 x 20 mg nicht unterlegen n. s. n. s. NNTB = 500 Apixaban 2 x 5 mg NNTB = 303 NNTB = 313 NNTB = 104 NNTB = 213 Edoxaban***1x 30 mg nicht unterlegen NNTH = 192 NNTB = 55 NNTB = 169 Edoxaban 1x 60mg nicht unterlegen n. s. NNTB = 147 NNTB = 217 *SEE = Systemische embolische Ereignisse; primärer Endpunkt, d. h. konfirmatorischerTestansatz auf Nicht-Unterlegenheit und sequenziell auf Überlegenheit, **sekundäre Endpunkte, d.h. kein konfirmatorischerTestansatz, ***Dosierung wurde von EMA nicht zugelassen, n. s. = nicht signifikant, NNTB = Number Needed to Treat for Benefit pro 1 Jahr = notwendige Behandlungsjahre, um ein Ereignis zu verhindern, NNTH = Number Needed toTreat for Harm pro 1 Jahr = Behandlungs- jahre, in denen ein Ereignis mehr auftritt 04 | 2016 H A M B U R G E R Ä R Z T E B L A T T Maximalspiegel, h 2332 Halbwertzeit, h 12 – 175 – 99 – 1410 – 14

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