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Hamburger Ärzteblatt 04 2016 - Forum Medizin

26 H A M B U R G E R Ä R Z T E B L A T T 0 4 | 2 0 1 6 F O R U M M E D I Z I N © wikipedia Neue orale Antikoagulanzien bei Vorhofflimmern Mit Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban stehen jetzt vier neue oder nicht-Vitamin-K-abhängige orale Antikoagulanzien (NOAK) oder direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) zur Prophyla- xe ischämischer Insulte und systemischer Embolien für Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (VHF) zur Verfügung, die mindes- tens einen Risikofaktor für embolische Ereignisse aufweisen wie bei- spielsweise Insult oder Embolie in der Anamnese, Herzinsuffizienz, Alter über 75 Jahre, Hypertonie und Diabetes mellitus (1–4). Pharmakologische Kenndaten Die reversiblen Hemmstoffe von Thrombin bzw. Faktor Xa weisen eine deutlich kürzere Wirkdauer im Vergleich zu Vitamin-K-Anta- gonisten (VKA) wie Warfarin und Phenprocoumon (circa 2 bzw. 5 Tage) auf (Tab. 1). Dies könnte Vorteile für die Flexibilität der Thera- pie beispielsweise in perioperativen Situationen bieten, ist jedoch bei schwankender Einnahmetreue von großem Nachteil. Bei Dabigatran und auch bei Edoxaban ist die überwiegende bzw. relevante renale Elimination zu beachten, bei Rivaroxaban, Apixaban und Edoxaban die Metabolisierung über CYP450-Enzyme. Für alle vier spielt die Eli- mination über den p-Glykoproteintransporter eine Rolle. Entgegen häufiger Darstellungen besteht auch bei den NOAK ein erhebliches Interaktionspotenzial, das zum Beispiel auch Mittel wie Amiodaron, Dronedaron, Verapamil und Diltiazem betrifft (1– 6). Praxisübliche Gerinnungstests können zwar durch die NOAK be- einflusst werden, sie taugen jedoch nicht für eine verlässliche Thera- pieführung und können im Alltag zu erheblicher Verwirrung führen (7–9). Der als Vorteil beworbene Wegfall der Laborüberwachung geht letztlich zulasten der Patientensicherheit. Ein spezifischer und ausreichend validierter Test steht zum Beispiel mit der verdünnten Thrombinzeit für Dabigatran bereits zur Verfügung und könnte für die Routineanwendung eingesetzt werden (10, 11). Und auch die Be- stimmung der Xa-Aktivität könnte ohne allzu großen Aufwand für ein Monitoring der Faktor-Xa-Hemmer kalibriert und für die Rou- tineanwendung verfügbar gemacht werden (12). Die Hersteller ver- folgen solche Bestrebungen nicht weiter oder unterdrücken sie, um eines ihrer Hauptwerbeargumente nicht zu gefährden. Öffentlich wurde dies bei Dabigatran: Obwohl bereits durch die Zulassungsstu- die bekannt, wurden Befunde über die enorme Streuung der Blut- Kritische Analyse Welche Chancen und Risiken bergen die Gerinnungshemmer der neuen Generation? Nach derzeitiger Studienlage sind sie Vitamin-K-Antagonisten längst nicht immer überlegen. In einigen Fälle stellen sie jedoch eine echte Alternative dar. Von Dr. Hans Wille spiegel und deren Einfluss auf das Ausmaß von Nutzen und Scha- den jahrelang zurückgehalten (13, 14). So bleibt die Bestimmung der Thrombin- oder Ecarinzeit bzw. der Faktor-Xa-Aktivität derzeit für schwere Blutungen oder Notsituationen unter Dabigatran bzw. den Faktor-Xa-Hemmern reserviert. Inwieweit sie dann (noch) von Be- deutung sind, ist letztlich unbewiesen. Mit dem Antikörperfragment Idarucizumab ist ein spezifisches Anti- dot bisher nur für Dabigatran verfügbar (15). Es normalisiert in ho- hem Prozentsatz und innerhalb weniger Minuten Gerinnungstests, die durch Dabigatran spezifisch verändert sind (16, 17). Ob Idaru- cizumab bei schweren Blutungen oder vor Notoperationen in der Praxis hilfreich ist, lässt sich bisher wegen geringer Erfahrungen an Patienten in entsprechenden klinischen Situationen noch nicht beur- teilen. Mit Andexanet ist ein Antidot für die Faktor-Xa-Hemmer in klinischer Erprobung, mit Arapazin (syn. PER977, Ciraparantag) ein kleines synthetisches Molekül, das alle NOAK binden und inaktivie- ren soll (18). Symptomatische Maßnahmen stehen in Notsituationen sicher weiter im Vordergrund; bei schweren Blutungen unter Rivaro- xaban, Apixaban und Edoxaban können probatorisch Prothrombin- Komplex-Präparate erwogen werden (19, 20). Studienlage Die NOAK wurden bei Vorhofflimmern in randomisierten Studien mit jeweils 14.000 bis 21.000 Patienten über etwa zwei Jahre mit Warfarin verglichen. Als Ziel wurden INR-Werte von 2 bis 3 angestrebt. Von Da- bigatran sind beide geprüften Dosierungen zugelassen, von Edoxaban lediglich die höhere. Aufgrund der Einschlusskriterien wiesen die Pa- tienten in den Zulassungsstudien für Rivaroxaban (ROCKET-AF) und Edoxaban (ENGAGE-AF) ein höheres Risiko für Insulte oder Emboli- en auf (CHADS2-Score 3,5 bzw. 2,8) als in den Zulassungsstudien für Dabigatran (RE-LY) und Apixaban (ARISTOTLE) (CHADS2-Score jeweils 2,1). Alter, Geschlechtsverteilung, Begleit- und Vorerkrankun- gen der Studienpatienten entsprachen durchaus den Daten aktueller Register für Patienten mit nicht-valvulärem VHF. Patienten im Alter über 85 Jahre waren allerdings so gut wie nicht vertreten. Alle vier Stu- dien wurden vom Hersteller finanziert und weltweit durchgeführt. Die Güte der INR-Einstellung in den Warfarinarmen unterschied sich in den einzelnen Ländern teils erheblich (21–24). EKG bei Vorhofflimmern (oben) im Vergleich zum Sinusrhythmus (unten). Roter Pfeil: „Flimmern“ der Grundlinie Blauer Pfeil: P-Welle 26 H A M B U R G E R Ä R Z T E B L A T T 04 | 2016

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